无期迷途中高防御敌人的核心打法是优先用真实伤害、破防手段削减敌方防御数值，再搭配持续输出和控制体系稳定击杀，同时利用破核机制快速破除敌方核心增益，避免高额防御带来的输出刮痧问题。高防御敌人普遍拥有厚血量、高防御面板，部分还附带减伤、护盾、反伤等特殊词条，常规物理输出很难快速压低血线，只有针对性搭配禁闭者阵容、把控破防节奏、合理规划技能释放顺序，才能高效突破高防御防线，减少战斗耗时和战损。
阵容搭配上，必须优先编入具备真实伤害和破防能力的禁闭者，破防角色首选橡木匣、艾瑞尔这类能叠加防御削减效果的角色，橡木匣的技能可对目标施加多层破防debuff，叠加后能大幅降低敌方防御，让后续输出伤害显著提升；艾瑞尔的群体破防技能适合应对多波高防御小怪，能为全队输出提供稳定增益。真实伤害角色是核心输出关键，兰利、恩菲尔的技能可无视防御直接造成伤害，无需依赖破防铺垫，适合快速处理高防御精英怪和BOSS。辅助位置搭配哈梅尔提供持续治疗和护盾，保障队伍生存，再补一个迪蒙这类控制角色，通过眩晕、束缚限制高防御敌人的行动，防止敌方近身输出打乱节奏。
实战操作中，开局先让破防角色先手释放技能，优先给高防御主目标叠满破防debuff，随后启动真实伤害角色的核心技能，集中火力打击敌方核心单位，高防御敌人大多核心暴露时防御会小幅下降，抓住这个窗口期爆发输出效果更佳。面对带有护盾的高防御敌人，要先用普攻和小技能消耗护盾，护盾破除后再释放大招打爆发，避免伤害被护盾完全抵消。若敌方存在群体高防御小怪，可先利用AOE技能清理杂兵，再集中精力处理精英怪，防止杂兵分摊伤害、拖延战斗节奏，同时要时刻观察技能能量，保证破防和真实伤害技能循环衔接，避免出现输出空档期。
高阶打法可利用烙印搭配进一步提升破防效率，破防角色优先携带“深渊之种”烙印，强化debuff叠加效果，真实伤害角色搭配“狂欲之城”提升伤害上限，辅助角色选择“星辰指引”加快能量回复，让技能释放频率更高。部分高防御BOSS会在血量下降到一定阶段触发防御暴涨机制，此时不要急于爆发，先用控制技能限制其行动，等破防debuff刷新后再输出，防止输出完全被高额防御抵挡，只要把控好破防、输出、控制的节奏，任何高防御敌人都能稳定通关。
